世宗好道，却不“清心寡欲”，他不断命人从民间挑选淑女入宫，以供自己淫乐。前后进宫的民女竟达数千，她们既是奴婢，又受世宗欺凌，不少女子被残酷折磨致死。宫女们对世宗非常痛恨，于是就爆发了一场历史上罕见的宫女造反事件。嘉靖二十一年（1542年）十月二十一日，世宗在端妃处淫乐一番后，就在乾清宫西暖阁里呼呼大睡。趁着世宗身边无人侍奉，杨金英等十几宫女拥上来，拽住世宗，打算用绳子将他勒死。不料杨金英紧张过度，误将绳子打成死结，只是将世宗勒晕了，并没有勒死。方皇后得到消息后，带着太监火速赶来，救了世宗一命。造反的宫女第二天就被处死了，端妃等人也未能幸免，先后处死的有100多人。这起宫女弑君事件，史称“壬寅宫变”。
世宗大难不死，却没有警醒，反而认为是自己尊崇天神得到了神灵保佑的结果。于是，他自称是世外之人，连乾清宫也不住了，搬到西苑的永寿宫居住，专心修道以求长生，不再见任何妃嫔宫女，也不见朝廷大臣，彻底不理国事了。他在这里住了20多年，直到临死，才回乾清宫。满朝文武大臣，20多年都难见世宗一面，只知道有这么个皇帝罢了。