于是，1642年农历九月，李自成派出几万士兵，扒开了开封城附近的黄河马家口大堤，随后黄河水直冲开封城，整个城内积水达10米多深，当时，开封城内尚有37万守城军民，李自成扒河冲击开封后，全城百姓有34万人死绝，最终仅有3万人幸免于难。
经历过这场大变故的明朝人计六奇（1622—约1687年）后来回忆说：“自贼乱以来，杀人不可胜计，其最烈者，无如（张）献忠之屠武昌、（李）自成之淹汴梁（开封）也。夫图大事者，当以得人为本。张（献忠）李（自成）所为如此，不过黄巢、赤眉（军）之徒耳。天心人心胥失之矣。欲不速亡得乎？……其（李自成）与（张）献忠眉心脓秽不绝，俱天所以报其好杀也。其不死也几希矣！”
毁灭开封全城百姓、丧尽民心的李自成，尽管灭亡了明朝，却最终在水淹开封三年后的1645年，于湖北九宫山被杀。
经历李自成的毁灭性放水淹城后，开封人口再次出现了大倒退，即使到了清朝盛世时期的乾隆十六年（1751年），当时全国人口都出现了大爆炸，但开封人口却从北宋时期的超百万人口、明末的37万人口，跌落至仅仅只有12万人。
也就是在清朝时期，开封陨落成了河南乃至中原地区一个普通城镇，再也无复当年辉煌。