1976年出生在美国中西部爱荷华州布勘纳县人口不足一千的小镇温思罗普，她的父亲是一位工厂工人和半个农民，母亲则在家里开设了一家幼儿园，米歇尔还有两位哥哥。高中毕业后她进入芝加哥哥伦比亚学院主修新闻，另一部分事件兼职做起了模特，米歇尔·莫娜汉曾在米兰以及亚洲的新加坡、东京和香港等地走秀，与此同时她也逐渐对表演产生了兴趣。
2000与2001年她分别客串了电视剧《年轻的美国人》和《法律与秩序：特别受害者》，并和多位模特一起出演了影片《Perfume》，并在《不忠》中出演了一个小角色，同时莫娜汉因为拍摄的Stayfree、Secret Sheer等知名品牌的广告而开始小有名气，之后的FOX电视剧《Boston Public》则将她的美貌与智慧介绍给了更多的观众。这之后，米歇尔·莫娜汉通过《It Runs in the Family》和《Winter Solstice》回到大银幕，又在两部受人观众的影片《谍影重重2》和《史密斯夫妇》中亮相，可惜她在《地狱神探》中的戏份在后期制作中被剪到只剩一句台词，《辛瑞那》中则一个镜头也不剩，原因是为了影片的长度考虑。
2005年的《亲亲，撞撞》是莫娜汉首部担任女主角的影片，同小罗伯特·唐尼、瓦尔·基尔默合作，同周上映的《北方风云》中则为查理兹·塞隆和肖恩·宾配戏。让米歇尔·莫娜汉一举成名的作品是06年汤姆·克鲁斯的大片《碟中谍3》，07年她将在本·斯蒂勒备受期待的《心碎度蜜月》担任女主角，此外还主演了演员本·阿弗莱克的导演处女作《Gone, Baby, Gone》，与导演的弟弟卡西·阿弗莱克和老戏骨摩根·弗里曼共同主演，影片是根据《神秘河》的原作者Dennis Lehane的另一部小说改编。
2008年，莫娜汉合作的对象则是《Made of Honor》中的好莱坞新好男人的代表帕特里克·德姆西以及《Eagle Eye》中比她小十岁、挑战比自己年纪大十岁的角色的希安·拉博夫；这些受人关注的作品无疑将对莫娜汉的事业产生关键性的帮助。
